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(resp. M.-L. Taupin)

Génomique et Séquences biologiques. La génomique étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe,etc. à l'échelle de l'ensemble du génome. Elle a pour but de cartographier, séquencer et analyser les génomes. Ceci inclut notamment l'analyse des séquences biologiques et de l'ADN.

L’ADN est une chaîne composée de molécules appartenant à un ensemble à quatre éléments, noté par les initiales de leurs noms, {t, c, a, g}. De même une protéine est une suite de molécules choisies dans un ensemble de 20 acides aminés. L’étude des lois selon lesquelles ces “lettres“ se succèdent a longtemps été l’axe principal des recherches du laboratoire.

Formellement ceci conduit à une modélisation de ces séquences par des chaînes de Markov, permettant par exemple de mesurer la présence excessive (resp. trop rare) d’un motif, ce qui correspond souvent à un rôle biologique positif (resp. néfaste) du motif.

De nombreuses variantes de ce modèle ont été étudiées au laboratoire, et tout spécialement celles qui – comme les chaînes de Markov cachées – rendent compte de l’hétérogénéité des séquences (alternance de gènes et de parties non codantes sur un génome, successions de domaines protéiques).

Après l'étude des séquences biologiques, le problème s’est déplacé de la séquence des gènes à la connaissance de leurs fonctions et de leurs éventuelles implications dans la susceptibilité à certaines maladies.

Génomique et Statistique Génétique. L'objectif principal de la statistique génétique est l’identification de facteurs de risque génétiques ou déterminants génétiques de maladies. En relation avec la statistique génétique, la génomique permet l'analyse de l'expression des gènes séquencés et aussi de leur lien avec une maladie. L'expression des gènes est mesurée par l'ensemble des transcrits (ARNs) présents dans la cellule (ou dans un groupe de cellules). Ces mesures permettent d'établir un profil d'expression des cellules et/ou de déterminer des gènes dont l'expression diffère en fonction des conditions expérimentales.

Les maladies monogéniques (rares, souvent sévères) impliquent un seul gène. Pour les maladies complexes ou multifactorielles, les facteurs génétiques sont souvent multiples, avec de faibles effets individuels. De plus ces facteurs génétiques interagissent avec des facteurs environnementaux qui évoluent dans le temps et dans l'espace. La recherche des déterminants génétiques d'une maladie s'effectue généralement par le biais d'études familiales (analyse de liaison) ou par le biais d’études au niveau de la population (études d’association). Par exemple les facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité à une maladie peuvent être détectés via une étude d'association gène-candidat ou par l’étude statistique de l’assocation entre le statut phénotypique de l'individu (malade/sain) et les marqueurs génétiques comme les SNPs (« single nucleotide polymorphism », variants génétiques affectant une seule paire de bases de la séquence du génome d'un individu), les tag-SNPs.

Pour la plupart des maladies, l'identification des facteurs impliqués et l'analyse des données d'expression de gènes est un véritable défi.

Grâce aux technologies de la génomique à haut débit et au développement des outils informatiques et algorithmiques, il est possible de collecter des données de plus en plus riches et nombreuses.

Que ce soit en génomique ou en statistique génétique, cette complexité des situations et des données requiert une réflexion méthodologique sur les stratégies les plus pertinentes. Parmi les aspects de cette réflexion méthodologique qui intéressent tout particulièrement l’équipe de statistique génétique du laboratoire, citons :

• intégration de données génomiques (méta-analyse)

• caractérisation d'altération (amplification/délétion) du génome

• études d'association genome wide

• réduction de dimension

• tests d'hypothèses appliqués au données microarray

• tests multiples

• modèles de mélange

• …

J.C. Corvol Hôpital Pitié-Salpêtrière ; F. Cornelis GenHotel et CHU Clermont-Ferrand ; E. Petit-Texeira GenHotel et UEVE ; P. Broët (INSERM, Villejuif et Genome Institute of Singapore) ; A. Arribas-Gil, Universidad Carlos III (Madrid) ; A. Guilloux Université Pierre et Marie Curie; A. Samson Université Paris Descartes; J. Dedecker Université Paris Descartes; A. Chambaz Université Paris Descartes; J. Y. Lehesran IRD; E. Lebarbier Agroparistech; Cécile Durot Université Paris Sud; M. Guedj Pharnext; Etienne Roquain Université Paris 6, Pierre et Marie Curie; Henrik Bengtsson University of California at San Francisco

Pharnext ; Serono

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